Το 1458 οι Οθωμανοί κατέλαβαν την Αττική. Σύμφωνα με τον Γάλλο γιατρό Ιάκωβο Σπων (1675), ο σουλτάνος Μωάμεθ Β΄ πήγε στη μονή Καισαριανής και εκεί του δόθηκε το κλειδί της πόλης.
Το 1678 ο πατριάρχης Διονύσιος Δ΄ όρισε τη μονή σταυροπηγιακή, δηλαδή ανεξάρτητη από την αρχιεπισκοπή. Το 1792 ο πατριάρχης Νεόφυτος Ζ΄ ανακάλεσε τα προνόμια και η μονή ξαναβρέθηκε υπό την Αρχιεπισκοπή Αθηνών.
Οι τοιχογραφίες του καθολικού ζωγραφίστηκαν το 1682 από τον Ιωάννη Ύπατο, από την Πελοπόννησο, με χορηγία της εύπορης οικογένειας Μπενιζέλου, σύμφωνα με την επιγραφή στον δυτικό τοίχο. Ο νάρθηκας και τα περισσότερα κτίρια της μονής χρονολογούνται κι αυτά στην Οθωμανική περίοδο.
Το 1745 ένας Ρώσος προσκυνητής, ο Μπάρσκι, σχεδίασε τη μονή και τα κτίριά της. Το σχέδιο σώζεται.
Η μονή ήταν και τόπος γραμμάτων. Η ελληνική Βικιπαίδεια αναφέρει ότι φιλοξένησε τον Θεοφάνη το 1566 και τον Ιωάννη Δωριανό το 1675, και ότι ο Θεοφάνης Καβαλλάρης δίδαξε εκεί γραμματική και επιστήμες από το 1722 έως το 1728. Γράφει επίσης ότι η βιβλιοθήκη της ήταν φημισμένη. Για την τύχη των χειρογράφων της το λήμμα παραθέτει μαρτυρίες χωρίς τεκμηρίωση, γι' αυτό δεν τις επαναλαμβάνουμε εδώ.